结核病
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- 原发性肺结核是小儿肺结核的主要类型（占85.3%），包括原发综合征和支气管淋巴结结核
- 结核性脑膜炎是小儿结核病最严重类型，多见于3岁以内婴幼儿，常在原发感染后1年内发生
- 治疗原则：早期、适宜剂量、联合、规律、全程、分段
- PPD硬结判断：<5mm(−)；5
9mm(+)；1019mm(++)；≥20mm(+++)；伴水肿/破溃为极强阳性(++++)- 结脑CSF典型改变：糖和氯化物均降低，蛋白增高，白细胞（50~500）×10⁶/L 以淋巴为主
- 全杀菌药：异烟肼（INH）、利福平（RFP）；半杀菌药：链霉素（SM）、吡嗪酰胺（PZA）
概述
定义与重要性
- 结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性感染性疾病，全身各脏器均可受累，肺结核最常见。
- 原发性肺结核是小儿肺结核的主要类型。
- 结核性脑膜炎是小儿结核病中最严重的类型。
- 耐多药结核分枝杆菌（MDR-TB）的出现使防治难度增加，儿童耐药结核病多为初始耐药。
病因
- 病原菌：结核分枝杆菌，属分枝杆菌属，具抗酸性，需氧，抗酸染色呈红色。
- 生长缓慢：固体培养基上需4~6周才出现菌落。
- 分型：人型、牛型、鸟型、鼠型。对人类致病主要为人型和牛型，其中人型是主要病原体。
流行病学
- 传染源：开放性肺结核患者是主要传染源。正规化疗2~4周后，传染性降低。
- 传播途径：
- 呼吸道为主要途径（吸入含菌飞沫/尘埃）
- 少数经消化道、皮肤或胎盘传播
- 易感人群：人群普遍易感。儿童发病取决于：
- 结核分枝杆菌的毒力及数量
- 机体抵抗力强弱：患麻疹、百日咳及免疫功能受抑制者易发
- 遗传因素：如HLA-BW35抗原携带者风险高
发病机制
- 核心：是否发展为结核病，与机体免疫力、细菌毒力和数量有关，尤其与细胞免疫力强弱相关。
- 免疫与变态反应：感染后同时产生免疫力和迟发型变态反应，均为致敏T细胞介导，是同一细胞免疫过程的两种表现。
- 细胞免疫反应：巨噬细胞吞噬细菌并提呈抗原给CD4+ T细胞，其分化为Th1细胞产生IFN-γ，激活巨噬细胞杀菌。
- 迟发型变态反应：由T细胞介导的超常免疫反应，引起组织坏死及干酪样改变。
诊断
诊断程序：
- 可疑症状筛选：咳嗽、咳痰≥2周和咯血；其次有午后低热、乏力、盗汗等；有接触史或肺外结核。
- 是否为肺结核：依靠病原学、病理学确诊。影像学异常需系统检查定性。
- 有无活动性：活动性病变影像学多表现为边缘模糊斑片影、空洞或播散灶。钙化、硬结、纤维化，痰检阴性且无症状，考虑无活动性。
- 是否排菌：确定传染源的唯一方法。
- 是否耐药：通过药物敏感性试验确定。
- 明确初、复治：两者治疗方案不同。
病史询问要点：
- 中毒症状（低热、盗汗等）
- 结核病接触史：尤其是与家庭内开放性肺结核患者接触史，年龄<5岁意义重大
- 卡介苗接种史
- 急性传染病史（麻疹、百日咳可诱发病变活动）
- 结核过敏表现（结节性红斑、疱疹性结膜炎）
高频考点：PPD试验
- 感染后4~8周呈阳性，属迟发型变态反应（Ⅳ型超敏反应）
- 阳性意义：婴幼儿未接种BCG者阳性→体内有新的结核病灶；强阳性→活动性结核病；阴性转阳性/增幅>6mm→新近感染
- 假阴性：危重结核病、急性传染病（麻疹、水痘、风疹、百日咳）、重度营养不良、脱水水肿、免疫抑制剂、原发/继发免疫缺陷病
结核菌素试验（PPD试验）：
- 方法：皮内注射0.1ml含5个结核菌素单位的PPD，48~72小时观测结果。
- 判断标准（硬结平均直径）：
| 结果 | 硬结平均直径 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 阴性(−) | <5mm | 未感染/变态反应前期/假阴性 |
| 阳性(+) | 5~9mm | 一般阳性（接种BCG或感染） |
| 中度阳性(++) | 10~19mm | 自然感染可能性大 |
| 强阳性(+++) | ≥20mm | 活动性结核病 |
| 极强阳性(++++) | 伴水肿、破溃、淋巴管炎、双圈反应 | 活动性结核病 |
- 自然感染 vs 接种BCG后阳性反应的区别：
| 区别点 | 自然感染 | 接种卡介苗后 |
|---|---|---|
| 硬结直径 | 多为10~15mm（较大） | 多为5~9mm（较小） |
| 硬结颜色 | 深红 | 浅红 |
| 硬结质地 | 较硬、边缘清楚 | 较软、边缘不整 |
| 阳性持续时间 | 较长，可达7~10天以上 | 较短，2~3天即消失 |
| 阳性反应变化 | 短时间内无减弱倾向，可持续若干年 | 有逐年减弱倾向，一般3~5年内逐渐消失 |
病原学检查：
- 从痰、胃液（婴幼儿抽取空腹胃液）、脑脊液等标本查找或培养结核分枝杆菌是确诊依据。
- 分子生物学方法（PCR、Xpert MTB/RIF、NGS）可用于快速检测。
免疫学检查：
- γ-干扰素释放试验（IGRAs/T-SPOT）：阳性提示结核感染，不受BCG接种影响，但无法区分潜伏感染与活动性结核。
其他辅助检查：
- 血沉：多增快，反映结核病的活动性。
- X线胸片：常规正侧位片，可评估病变范围、性质、活动性。
- 胸部CT：更有利于诊断和鉴别，可显示早期粟粒病灶、肺门纵隔淋巴结肿大。
- 纤维支气管镜：诊断支气管结核。
- 周围淋巴结穿刺活检、肺穿刺活检等。
治疗
一般治疗：加强营养，注意休息，避免感染其他传染病。
抗结核药物治疗：
- 治疗目的：①杀灭病灶中细菌；②防止血行播散。
- 治疗原则：早期、适宜剂量、联合、规律、全程、分段。
常用药物分类：
- 杀菌药物：
- 全杀菌药：异烟肼（INH）、利福平（RFP）
- 半杀菌药：链霉素（SM）（细胞外，碱性环境）、吡嗪酰胺（PZA）（细胞内，酸性环境）
- 抑菌药物：乙胺丁醇（EMB）、乙硫异烟胺（ETH）
针对耐药菌株的药物分组：
- A组：氟喹诺酮类（莫西沙星、高剂量左氧氟沙星）
- B组：二线注射类药物（卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素）
- C组：口服抑菌二线药（乙硫/丙硫异烟胺、环丝氨酸、利奈唑胺、氯法齐明）
- D组：可添加药物（包括D1-D3，新药贝达喹啉和德拉马尼儿童不推荐）
治疗方案：
- 标准疗法：用于无症状的原发性肺结核。每日INH、RFP和/或EMB，疗程9~12个月。
- 两阶段疗法：用于活动性原发性肺结核、急性粟粒性结核病及结核性脑膜炎。
- 强化阶段：联用3
4种杀菌药物。长程化疗34月，短程化疗2月。 - 巩固阶段：联用2种药物。长程化疗12~18月，短程化疗4月。
- 强化阶段：联用3
- 短程疗法：WHO推荐的DOTS策略核心。常用6~9个月方案，如
2HRZ/4HR、2SHRZ/4HR、2EHRZ/4HR。若无PZA，疗程延长至9个月。
预防
- 控制传染源：早期发现并合理治疗涂片阳性患者是根本措施。
- 普及卡介苗（BCG）接种：预防小儿结核病的有效措施，我国普及新生儿接种。
- 禁忌接种：①免疫缺陷病（胸腺发育不全、SCID、HIV）；②急性传染病恢复期；③局部湿疹或全身性皮肤病；④结核菌素试验阳性。
- 预防性抗结核治疗：
- 目的：①预防活动性肺结核；②预防肺外结核；③预防青春期结核复燃。
- 适应证：
- 密切接触家庭内开放性肺结核者
- 3岁以下婴幼儿未接种BCG而PPD阳性者
- PPD新近由阴性转阳性者
- PPD阳性伴结核中毒症状者
- PPD阳性，新患麻疹或百日咳者
- PPD持续阳性，需较长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂者
- 方法：
- INH 10mg/(kg·d)（≤300mg/d），疗程6~9个月
- INH + RFP（均≤300mg/d），疗程3个月
原发性肺结核
- 定义与地位：结核分枝杆菌初次侵入肺部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型，占85.3%。包括原发综合征和支气管淋巴结结核。
病理
- 原发病灶多位于右上叶底部或下叶上部，近胸膜。
- 基本病变：渗出、增殖、坏死（干酪样）。
- 原发综合征：典型的”双极”病变（一端原发灶，一端肺门/纵隔肿大淋巴结）。特征：局部肿大淋巴结相对较大，而肺内初染灶相对较小。
- 小儿处于高度过敏状态，病灶周围炎症广泛，年龄越小病变范围越大。
临床表现
- 轻者：可无症状，或起病缓慢，有低热、盗汗、乏力等中毒症状（年长儿多见）。
- 重者（尤其婴幼儿）：急性起病，高热（39
40℃），但一般情况尚可，23周后转低热。干咳和轻度呼吸困难最常见。婴儿可体重不增。 - 高度过敏状态表现：疱疹性结膜炎、皮肤结节性红斑、一过性关节炎。
- 胸内淋巴结肿大压迫症状：
- 压迫气管分叉处→类似百日咳样痉挛性咳嗽
- 压迫支气管（部分阻塞）→喘鸣
- 压迫喉返神经→声嘶
- 压迫静脉→胸部静脉怒张
- 体征：周围淋巴结肿大，肺部体征常不明显，与影像学表现不一致。
诊断与鉴别诊断
- 结合病史、临床、PPD、影像学综合分析。
- 原发综合征：影像学示肺内实质浸润伴肺门/纵隔淋巴结肿大。典型”哑铃状”阴影现已少见。
- 支气管淋巴结结核：影像学最常见，分三型：
- 炎症型：从肺门向外扩展的模糊阴影
- 结节型：肺门区圆形/卵圆形、边缘清楚的致密影
- 微小型：肺纹理紊乱，肺门形态异常，周围小结节、点片状模糊影
- 鉴别诊断：上呼吸道感染、支气管炎、百日咳、风湿热、伤寒、各种肺炎、支气管异物、支气管扩张、纵隔良恶性肿瘤。
急性粟粒性肺结核
- 定义与特点：又称急性血行播散性肺结核。结核分枝杆菌经血行播散引起，常是原发综合征发展的后果，主要见于小儿，尤其是婴幼儿。常并发结核性脑膜炎。
病理
- 多在原发感染后3~6个月内发生。
- 当原发灶或淋巴结干酪样坏死破溃，大量细菌入血，引起急性全身粟粒性结核病，可累及肺、脑膜、肝、脾、肾等。
- 肺内结节呈粟粒样，大小一致（1~2mm），上肺多于下肺。
临床表现
- 起病多急骤，婴幼儿突起高热（39~40℃），稽留或弛张热，伴寒战、盗汗、咳嗽、气促、发绀。
- 肺部可闻细湿啰音，易误诊为肺炎。
- >50%患儿起病时即有脑膜炎征象。
- 可伴肝脾大、浅表淋巴结肿大。
- 6个月以下婴儿：发病急、症状重、不典型、伴结脑多、预后差。
- 眼底检查可发现脉络膜结核结节（有诊断意义）。
诊断与鉴别诊断
- 根据接触史、临床表现、肝脾大、PPD阳性，结合病原学和影像学。
- 胸部X线：起病2~3周后方可见大小、密度、分布均匀的粟粒状阴影，密布双肺（早期易漏诊）。
- 胸部CT：可更早发现粟粒影及融合。
- 鉴别：肺炎、伤寒、败血症、朗格汉斯组织细胞增生症、肺含铁血黄素沉着症等。
治疗
- 一般支持疗法同原发性肺结核。早期抗结核治疗极为重要。
- 抗结核治疗：主张两阶段疗法。强化阶段使用四联杀菌药物（INH、RFP、PZA、SM）。
- 糖皮质激素：有严重中毒症状及呼吸困难者，在足量抗结核药同时使用，泼尼松1
2mg/(kg·d)，疗程12个月。
结核性脑膜炎
- 地位与发病：小儿结核病最严重的类型。常在原发感染后1年内发生，尤其初染后3~6个月。多见于3岁以内婴幼儿。
发病机制
- 常为全身粟粒性结核病的一部分，经血行播散而来。
- 亦可因脑实质/脑膜结核灶破溃，细菌进入蛛网膜下腔所致。
- 偶见脊椎、颅骨、中耳结核灶直接蔓延。
病理改变
- 脑膜病变：软脑膜充血、水肿、渗出，形成结核结节，渗出物易聚集于脑底。
- 脑神经损害：最常累及面神经，其次为动眼、展神经。
- 脑部血管病变：早期急性动脉炎，后期栓塞性动脉内膜炎，可致脑梗死、软化、偏瘫。
- 脑实质病变：可致结核性脑膜脑炎，少数有脑结核瘤。
- 脑积水及室管膜炎：室间孔粘连狭窄→脑室扩张；脑底渗出物机化→脑脊液循环受阻→脑积水。
- 脊髓病变：脊膜肿胀、粘连，蛛网膜下腔闭塞。
临床表现
重点：典型分期
- 早期（前驱期，1~2周）：小儿性格改变是重要标志（少言、懒动、易倦、烦躁、易怒）。伴低热、盗汗、呕吐、便秘。
- 中期（脑膜刺激期，1~2周）：颅内压增高（剧烈头痛、喷射性呕吐），嗜睡或烦躁交替，惊厥。脑膜刺激征阳性。幼婴前囟膨隆。此期可出现面神经瘫痪（最常见）。
- 晚期（昏迷期，1~3周）：意识蒙眬→半昏迷→昏迷。惊厥频繁。极度消瘦，舟状腹。最终脑疝→呼吸循环衰竭死亡。
- 不典型表现：婴幼儿起病急；早期出现脑实质损害（舞蹈症、精神障碍）；早期脑血管损害（肢体瘫痪）；似脑肿瘤表现等。
诊断
- 最可靠依据：脑脊液中查见结核分枝杆菌。
脑脊液检查（关键）：
- 压力增高，外观无色透明或呈毛玻璃样，静置后有蜘蛛网状薄膜形成（取膜涂片抗酸染色阳性率高）。
- 白细胞数多为（50~500）×10⁶/L，以淋巴细胞为主（急性进展期或结核瘤破溃时，中性粒细胞可增多）。
- 糖和氯化物均降低是典型改变。
- 蛋白增高，多为1.0~3.0g/L，椎管阻塞时可显著增高。
- 薄膜涂片抗酸染色阳性率约30%。
其他辅助检查：
- ADA活性测定：>9U/L有助诊断。
- PPD试验：阳性有助诊断，但约50%患儿可为阴性。
- PCR、IGRAs、Xpert MTB/RIF、NGS等分子生物学技术。
- 脑脊液结核杆菌培养：最可靠依据。
- 影像学：约85%患儿胸片有结核病改变，其中48%为粟粒性肺结核。脑CT/MRI可显示脑底池渗出、增强、脑积水、脑梗死等。
鉴别诊断
治疗
1. 抗结核治疗：联合应用易透血脑屏障的杀菌药物，两阶段疗法。
- 强化阶段（3
4个月）：INH（1525mg/kg）、RFP（1015mg/kg）、PZA（2030mg/kg）、SM（1520mg/kg）。起初12周INH半量静脉给药。 - 巩固阶段：继用INH+RFP（或EMB），总疗程≥12个月，或脑脊液正常后继续治疗至少6个月。可采用9个月短程方案（3HRZS/6HR）。
2. 降低颅内压：
- 脱水剂：20%甘露醇，每次0.5
1.0g/kg，快速静推，q46h。脑疝时可加大剂量。逐渐减量，7~10天停用。
潜伏结核感染
- 定义：体内感染了结核分枝杆菌，但无临床细菌学或影像学方面活动性结核的证据，PPD阳性（除外BCG接种反应）。
诊断要点
- 多有结核病接触史
- 有或无结核中毒症状，体检无阳性发现
- 胸部X线正常
- PPD阳性
预防性治疗
适应证：
- 接种过BCG，但PPD近2年内硬结增大≥10mm者
- PPD反应新近由阴性转阳性者
- PPD呈强阳性的婴幼儿和少年
- PPD阳性并有早期结核中毒症状者
- PPD阳性而需长期使用糖皮质激素/免疫抑制剂者
- PPD阳性，新患麻疹或百日咳者
- PPD阳性的HIV感染者/AIDS患儿
常用方案：
- INH单药：10mg/(kg·d)（≤300mg/d），6或9个月
- INH + RFP：INH 10mg/(kg·d) + RFP 15mg/(kg·d)（≤600mg/d），3~4个月
- RFP单药：3~4个月（备选方案）
记忆钩子
- 全杀菌药：异（INH）利（RFP）——“异利”全杀
- 半杀菌药：链（SM）外碱 + 吡（PZA）内酸——链霉素细胞外碱性环境，吡嗪酰胺细胞内酸性环境
- 结脑CSF三联降：糖↓、氯化物↓、蛋白↑
- 结脑分期：早期性格改 → 中期脑膜刺 → 晚期昏迷疝